UnerwŸnschte Vorkommnisse bei Kinder-Impfstoffen

Nachweis von UrsŠchlichkeit

(English Original)

Institute of Medicine (US) 

Vaccine Safety Committee; 

Stratton KR, Howe CJ, Johnston RB Jr., editors.

Washington (DC): National Academies Press (US); 1994.


Contents



Inhaltsverzeichnis

7  Polio-Impfstoff

(†bersetzungen weiterer Kapitel)


1 Hintergrund und Geschichte

Poliomyelitis ist eine akute Infektionskrankheit, die durch ein Enterovirus verursacht wird. Es gibt drei Arten dieses Virus: Typen 1, 2 und 3. Jeder Typ ist fŠhig, Menschen zu infizieren; Es gibt keine Kreuz-ImmunitŠt und nur diejenigen Personen immun gegen jeden der drei Arten sind gegen alle drei Arten geschŸtzt. Das Virus tritt durch den oralen oder respiratorischen Weg in den Kšrper ein und vermehrt sich im Rachen und DŸnndarm. Innerhalb von 24 Stunden dringt es in die regionalen Lymphknoten ein, und nach weiteren 24 bis 48 Stunden tritt er in den Blutkreislauf ein, der ihn zu den sekundŠren Replikationsorten in vielen Organen fŸhrt und somit entwickelt sich Viremie, wird aufrechterhalten und verstŠrkt. WŠhrend der Periode der Viremie kann das Virus das zentrale Nervensystem erreichen und dort eine Infektion einleiten. Antikšrper erscheinen innerhalb von 1 Woche bis 10 Tage nach der ersten Infektion, und Viremie hšrt dann auf, wahrscheinlich als Folge der Neutralisation durch die Antikšrper. Nur 1 bis 2 Prozent der infizierten Personen entwickeln eine Erkrankung im Zentralnervensystem und noch weniger haben eine RestlŠhmung. Dennoch ist die Belastung dieser seltenen Konsequenzen gro§, weil sie zum Tod oder zur lebenslangen Behinderung fŸhrt.


Obwohl es derzeit wirksame Impfstoffe gegen Poliovirus gibt, demonstrierten Hammon et al. (1953) noch bevor sie verfŸgbar wurden, die Wirksamkeit der passiven Immunisierung durch Injektionen von gepooltem Gamma-Globulin. Verschiedene Versuche zur Entwicklung eines Impfstoffs wurden durch das Fehlen eines wirksamen In-vitro-Systems der Virusreplikation vereitelt. Die Etablierung im Jahr 1949 der Gewebekultur-Technik zur UnterstŸtzung des Viruswachstums machte die Entwicklung eines Impfstoffs mšglich (Enders et al., 1949). Es war fŸr diese Erkenntnisse, dass J.F. Enders, F.C. Robbins und T.H. Weller den Nobelpreis 1954 erhielten. Auf diese Entwicklung folgten BemŸhungen, ausreichende Mengen des Virus zu erzeugen, um es zu inaktivieren und als Inertantigen zu verwenden. Ein alternativer Ansatz war, das Wildtyp-Virus abzuschwŠchen und es als replizierendes Antigen sicher zu machen. Beide AnsŠtze waren erfolgreich und heute gibt es zwei Formen des Impfstoffs: 

  1. den inaktivierten Polio-Impfstoff (IPV), der Ÿber Injektion verabreicht wird, und 
  2. den lebenden abgeschwŠchten Impfstoff, der oral verabreicht wird (und daher als oraler Polio-Impfstoff (OPV) bekannt ist .


IPV wurde 1953 von Jonas Salk (Salk, 1953, Salk et al., 1953) entwickelt; OPV wurde von Koprowski und Kollegen (1952) entwickelt, die die ersten waren, und Albert Sabin (1956). Eine erhšht potente IPV wurde in den spŠten 1970er Jahren entwickelt und wird heute verwendet. Derzeit sind IPV und die Sabin-StŠmme von OPV fŸr den Einsatz in den Vereinigten Staaten verfŸgbar; Allerdings ist OPV der Impfstoff fŸr den allgemeinen Gebrauch empfohlen und ist die am hŠufigsten vorkommende (American Academy of Pediatrics, Ausschuss fŸr Infektionskrankheiten, 1991).


Kurz nach der Zulassung von IPV im Jahr 1955 wurde festgestellt, dass der Impfstoff, der von Cutter hergestellt wurde, eine paralytische Erkrankung verursachte. Es enthielt restliches infektišses Virus. Der Grund wurde auf die Methode der Inaktivierung zurŸckgefŸhrt. Zu diesem Zeitpunkt war die Dynamik des Inaktivierungsprozesses nicht vollstŠndig verstanden, und die Anforderungen der US-Regierung an die Impfstoffproduktion waren nicht eindeutig. Alle diese Probleme wurden seither korrigiert


Das erste OPV wurde 1960 nach einem umfangreichen Proze§ in der ehemaligen Sowjetunion (Benison, 1982) lizenziert. Bis dahin hatten Ÿber 100 Millionen Menschen in den ehemaligen Sowjetunion und OstblocklŠndern - au§er Polen - den Sabin-Impfstoff erhalten (LaForce, 1990). Versuche von OPV in den Vereinigten Staaten folgten, und monovalente OPVs wurden schnell lizenziert. Das trivalente OPV, das heute verwendet wird, wurde 1963 lizenziert. In den 1962er Empfehlungen des US Public Health Service wurde keine PrŠferenz fŸr die eine oder andere Form des Impfstoffs ausgedrŸckt (US Public Health Service, 1962), aber 1964 der Ausschuss fŸr Infektišse Krankheiten der American Academy of Pediatrics empfahlen die Verwendung von OPV.


Polio wurde als eine endemische Krankheit in den Vereinigten Staaten und vielen EntwicklungslŠndern beseitigt. AusbrŸche sind gelegentlich in Teilmengen von nicht geimpften anfŠlligen Personen aufgetreten. Eine anhaltende Besorgnis war die Mšglichkeit der seltenen Komplikation der paralytischen Poliomyelitis bei Geimpften und Personen im Kontakt mit ihnen, insbesondere solchen mit beeintrŠchtigter ImmunitŠt. Dies wird spŠter in diesem Kapitel ausfŸhrlich besprochen. Einige LŠnder, zum Beispiel DŠnemark, verwenden einen gemischten Zeitplan von IPV, gefolgt von OPV. Andere Nationen, wie Finnland und Holland, setzen weiterhin auf IPV. Die Debatte Ÿber die relative Wirksamkeit von OPV gegenŸber der IPV setzt sich in der Literatur fort, ebenso wie die Debatte Ÿber die Verwendung von kombinierten ZeitplŠnen von IPV und OPV (Institute od Medicine, 1977, 1988).


Die American Academy of Pediatrics und der Advisory Committee on Immunization Practices empfehlen, dass OPV im Alter von 2, 4 und 15 Monaten und wieder im Alter von 4 bis 6 Jahren verwaltet werden. Wenn IPV verwendet wird, sollte es nach dem gleichen Zeitplan wie OPV gegeben werden.


2 Biologische Ereignisse nach der Immunisierung 

Jeder der drei immunologisch verschiedenen Arten von Poliovirus-Typen 1, 2 und 3 kann eine paralytische Erkrankung verursachen. Sowohl IPV als auch OPV stimulieren Immunantworten gegen alle drei Virusarten. OPV induziert Magen-Darm-Schleimhaut ImmunitŠt in einem grš§eren Grad als IPV. Die heute in den Vereinigten Staaten verwendete Hoch-Potenz IPV erzeugt eine humorale Antikšrper-Antwort, die der von OPV Ÿberlegen ist (Onorato et al., 1991). Es ist nicht klar, ob OPV oder IPV lebenslange ImmunitŠt verleiht (Nishio et al., 1984). Der Mechanismus der AbschwŠchung der Neurovirulenz und der der gelegentlichen RŸckkehr zur Neurovirulenz wurde in einer kŸrzlich erschienenen Rezension ausfŸhrlich beschrieben (Racaniello, 1992). Die EmpfŠnger von OPV verbreiten das Virus in ihren Kot, und Kontakte, die dem Virus ausgesetzt sind, kšnnen sich infizieren.


3 Poliomyelitis

3.1 Klinische Beschreibung

Die Infektion mit dem Poliovirus kann mehrere Formen annehmen: 


Etwa 4 bis 8 Prozent aller Wildtyp-Poliovirus-Infektionen fŸhren zu einer nichtparalytischen Poliokrankheit. Dies manifestiert sich als Fieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen, †belkeit, Steifheit von Hals und RŸcken und Hirnhaut-Anzeichen. Etwa 1 Prozent der Infektionen fŸhren zu einer paralytischen Erkrankung. Bei der paralytischen Poliomyelitis dringt das Virus in das zentrale Nervensystem ein und repliziert in motorischen Neuronen im vorderen Horn des RŸckenmarks, im Hirnstamm und im motorischen Kortex. Wenn die Virusreplikation eine ausreichende Anzahl von Neuronen zerstšrt, findet eine LŠhmung statt (Racaniello, 1992). Die Krankheit beginnt mit Kopfschmerzen, Fieber und steifem Hals; Darauf folgt eine LŠhmung der bewussten Muskeln, die zuvor von den zerstšrten Neuronen des RŸckenmarks oder des Hirnstamms kontrolliert wurden. Die MuskellŠhmung ist meist asymmetrisch. Die SpinalflŸssigkeit enthŠlt eine erhšhte Anzahl von Lymphozyten, die Proteinkonzentration ist erhšht und die Glukosekonzentration normal.


3.2 Geschichte des vermuteten Zusammenhangs 

Die Verbindung zwischen lebendem abgeschwŠchtem Polio-Impfstoff und FŠllen von paralytischer Poliomyelitis geht zurŸck auf die Zeit der Verabreichung des ersten lebenden abgeschwŠchten Polio-Impfstoffs, der von Kolmer in den 1930er Jahren ausprobiert wurde (Kolmer, 1936). Leake (1935) beschrieb neun FŠlle von Poliomyelitis, die nach der Impfung mit dem Kolmer-Impfstoff auftraten, und das schien durch den Impfstoff verursacht zu werden. Das Konzept, dass lebender abgeschwŠchter Polio-Impfstoff eine kleine Anzahl von Poliomyelitis FŠllen bewirkt, hat also eine Geschichte von mindestens sechs Jahrzehnten.


Kurz nach der Lizenzierung von Sabin's OPV berichtete das United States Communicable Diseases Center ...


(CDC, spŠter das Center for Disease Control, die Centers for Disease Control und in jŸngster Zeit die Zentren fŸr die Krankheitskontrolle und PrŠvention) 


... die Beobachtung von Impfstoff-assoziierten FŠllen von paralytischer Polio. Henderson et al. (1964) fassten Daten fŸr die Vereinigten Staaten zusammen, die von der CDC 1962, 1963 und 1964 gesammelt wurden. Sie bewerteten 123 FŠlle von paralytischen Polio, die innerhalb von 30 Tagen nach der OPV-Verabreichung aufgetreten waren, und beschlossen, dass 57 FŠlle mit einer Impfstoff-induzierten Krankheit kompatibel waren. 


Nach der Veršffentlichung der Arbeit von Henderson et al. (1964) erschienen weitere Fallberichte, die die Impfstoff-assoziierte paralytische Polio bei EmpfŠngern und Kontakten der EmpfŠnger dokumentieren. Tabelle 7-1 fasst die frŸhen Fallberichte zusammen, die die Impfstoff-assoziierte Poliomyelitis beschrieben haben. 


TABELLE 7-1: FrŸhe Reports Ÿber Impfung-assoziierte Poliomyelitis, erschienen vor 1970.


3.3 Nachweis des Zusammenhangs 

3.3.1 Biologische PlausibilitŠt 

OPV besteht aus lebenden attenuierten Viren, die sich im Darmtrakt vermehren und die zu einer virulenteren Form zurŸckkehren kann, was zur Erkrankung fŸhrt. Ein ImpfstoffempfŠnger scheidet Lebendviren Ÿber mehrere Wochen, und EmpfŠnger oder Kontakte kšnnen mit dem Virus infiziert werden.


3.3.2 Fallberichte, Fallserien und unkontrollierte Beobachtungssstudien 

Seit den 1960er Jahren gab es etwa 100 Studien, in denen einzelne FŠlle, Fallreihen und nationale †berwachungen von Impfstoff-assoziierten FŠllen paralytischer Poliomyelitis berichtet wurden. Falldefinitionen wurden von der CDC und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gut entwickelt; Ein Fall von Impfstoff-assoziierter paralytischen Poliomyelitis wird bei EmpfŠngern auftreten, wenn die Krankheit 7-30 Tage nach der Impfung einsetzt und bei Personen im Kontakt mit Impfstoff-EmpfŠngern, wenn die Krankheit 7-60 Tage nach der EmpfŠnger-Impfung einsetzt. Labortests kšnnen den Stamm des infizierenden Virus als Wildtyp- oder Impfstoffstamm des Poliovirus identifizieren. Die oben beschriebenen FŠlle im Abschnitt "Geschichte des vermuteten Zusammenhangs" sind typisch fŸr diejenigen, die in den 1970er und 1980er Jahren folgten.


WHO und CDC haben seit fast 30 Jahren Standarddefinitionen von FŠllen paralytischer Poliomyelitis verwendet und viele Nationen haben PolioŸberwachungssysteme zur †berwachung ihrer Polio-Immunisierungsprogramme eingefŸhrt. Tabelle 7-2 fasst nationale Daten aus den Vereinigten Staaten, England und Wales, Belgien, Spanien, RumŠnien, Ungarn, Italien und Nordgriechenland zusammen. Trotz der Unterschiede in der Art und Weise, wie Daten kategorisiert und gemeldet werden, und die VerŠnderungen in der Inzidenz von Polio von 1959 bis zur Gegenwart, zeigen alle nationalen Daten eine geringe Inzidenz von Impfstoff-assoziierter paralytischer Polio, in der Grš§enordnung von einigen FŠllen pro 1 Million Dosen gegeben oder ein paar FŠlle pro 1 Million ImpfstoffempfŠnger. Die CDC-Daten fŸr die Jahre 1975 bis 1984 zeigen eine Inzidenz von 1 Fall von Impfstoff-assoziierten paralytischen Polio pro 3,22 Millionen Dosen OPV (Centers for Disease Control, 1986, Nkowane et al., 1987). Wenn man FŠlle von abwehrschwachen EmpfŠngern und Kontakten und Patienten mit Impfstoff-Šhnlichen Viren einschlie§t, ist die Inzidenz 1 Fall pro 2,64 Millionen Dosen OPV (Centers for Disease Control, 1986, Nkowane et al., 1987). Die Inzidenz ist mit der ersten Impfstoffdosis grš§er. Die CDC hat geschŠtzt, dass die Gesamtdosis-bezogene Inzidenz 1 Fall pro 520.000 ersten Dosen ist, im Vergleich zu 1 Fall pro 12,3 Millionen nachfolgender Dosen (Nkowane et al., 1987).


TABELLE 7-2: Nationale Polio-†bersichtsstudien.


Das Monitoring System fŸr Nebenwirkungen nach der Immunisierung (MSAEFI) fŸhrt keine Poliomyelitis als separates unerwŸnschtes Ereignis auf, obwohl es unter Kategorien wie "andere neurologische Symptome", "andere Reaktionen" und "ernsthafte Ereignisse" eingeschlossen werden kšnnte. "Das Impfstoff Adverse Event Reporting System" (VAERS) enthŠlt mehrere Berichte (eingereicht zwischen November 1990 und Juli 1992), die FŠlle von Poliomyelitis sein kšnnen, aber die Daten sind in der Regel nicht ausreichend, um festzustellen, ob ein Fall von Impfstoff-assoziierten Polio aufgetreten ist. Von den acht VAERS-Berichten, die eine Impfstoff-assoziierte Poliomyelitis nahelegten, 


Die Daten Ÿber die OPV-bezogene nichtparalytische Polio sind knapper als die fŸr die paralytische Erkrankung. Ein Bericht Ÿber die PoliomyelitisŸberwachung in England und Wales von 1969 bis 1975 dokumentierte 44 FŠlle von nichtparalytischer Poliomyelitis (Smith und Wherry, 1978). (Einbezogen in diese Definition wurden Patienten mit einer klinischen Diagnose "nichtparalytische Poliomyelitis" sowie Patienten mit Enzephalitis oder aseptischer Meningitis, bei denen durch Kultur oder Serologie eine Poliovirusinfektion belegt wurde). 12 dieser FŠlle-vermutet man- sind mit der Verabreichung von OPV assoziiert (11 bei den EmpfŠngern, 1 in einem Kontakt). Poliovirus wurde aus 8 der 11 EmpfŠnger-FŠlle isoliert. Bei allen Viren wurde mit dem ReproduktionskapazitŠtstemperatur-Test (RCT) festgestellt, dass sie vom Typ des Impfstamms sind. Das Virus, das von dem einen Kontaktfall isoliert wurde, wurde ebenso auf den Impfstamm zurŸckgefŸhrt. 

Die Autoren berechneten Inzidenzraten von 0,1 pro 1 Million Einwohner pro Jahr fŸr die paralytischen und nichtparalytischen Krankheitsformen. 

Die Autoren stellten fest, dass die Definition der nichtparalytischen Erkrankung vielleicht breitgefasst war und somit dies eine SchŠtzung der hšchstmšglichen Anzahl von nichtparalytischen FŠllen darstellt. 


Poliovirus wurde von vor kurzem geimpften Patienten im ehemaligen Westdeutschland zwischen 1965 und 1970 (Thraenhart und Kuwert, 1972) isoliert. Von den 34 Patienten mit aseptischer Meningitis wurde das von 17 Patienten isolierte Virus vom RCT-Test als Impfstamm zugehšrig, von 13 Patienten als Wildtyp und von 4 Patienten als Zwischenprodukt charakterisiert. Eine Studie Ÿber die Inzidenz von aseptischer Meningitis in Olmsted County, Minnesota, von 1950 bis 1981, berichtete, dass 2 der 283 Patienten mit aseptischer Meningitis Polio-Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Symptome erhalten hatten (Beghi et al., 1984). Allerdings wurde Virusisolation nicht berichtet, und die Krankheit kann daher dem Impfstoff nicht zugeschrieben werden.


3.3.3 Kontrollierte Beobachtungsstudien 

Keine. 


3.3.4 Kontrollierte klinische Studien

Keine. 


3.4 KausalitŠtsargument 

Die Impfung mit lebenden Viren imitiert einen natŸrlichen Prozess der Viren-Exposition, die zu einer ImmunitŠt gegen die Krankheit fŸhrt. Obwohl das Impfstoffvirus abgeschwŠcht ist, fŸhrt etwa 1 in 1 Million Impfungen mit abgeschwŠchtem Virus zu einer paralytischen Erkrankung. Die Infektion im Darmtrakt mit dem Impfstamm des Poliovirus fŸhrt zu einer Virusausscheidung mit dem Kot und der Gefahr, dass die Kontakte eines Geimpften infiziert werden. Das Impfstoffvirus kann sich in eine virulente Form zurŸckverwandeln, und dies demonstriert biologische PlausibilitŠt fŸr die Feststellung, dass gelegentliche Kontakte von ImpfstoffempfŠngern sich Polio zuziehen.


Eine paralytische Poliomyelitis, als unerwŸnschtes Ereignis, das mit der OPV-Impfung einhergeht, tritt bei OPV-EmpfŠngern und Kontakten von OPV-EmpfŠngern auf. Die Anwesenheit von Impfstoffvirus bei Patienten, die im Verdacht stehen, eine Impfstoff-assoziierte Polio zu haben, wird oft durch Labortests bestŠtigt, die eine spezifische Identifizierung des Virus als Impfstoff oder Wildtyp-Virus ermšglichen. In LŠndern, in denen Wildtyp-Poliovirus fast ausgelšscht wurde, gibt es normalerweise kein anderes Mittel zur Exposition gegenŸber Poliovirus, das einen Fall von Polio erklŠren kšnnte. Die BestŠtigung durch Labortests, die Abwesenheit von zirkulierendem Wildtyp-Virus und die zeitliche Assoziation der paralytischen Polio mit dem Erhalt von OPV (Beginn der Erkrankung innerhalb von 30 Tagen nach der Exposition bei EmpfŠngern und 60 Tagen bei Kontakten von ImpfstoffempfŠngern), die alle in den gut dokumentierten FŠllen von Impfstoff-assoziierten Polio gesehen wurden, erfŸllen die Kriterien der Infektionskrankheit KausalitŠt. Die †berwachung der nichtparalytischen Polio nach der OPV-Verabreichung war viel weniger rigoros und damit weniger gut dokumentiert in der Literatur. Die Argumente zur UnterstŸtzung der Kausalbeziehung zwischen OPV und paralytischer Poliomyelitis gelten ganz sicher fŸr die Beziehung zwischen OPV und nichtparalytischer Polio. Der quantitative Beweis ist jedoch weniger vollstŠndig.


3.5 Schlussfolgerung 

Die Faktenlage stellt eine Kausalbeziehung zwischen OPV und paralytischer und nichtparalytischer Polio dar. Die Inzidenz der paralytischen Polio in OPV-EmpfŠngern wurde gut dokumentiert und ist mit der ersten Impfdosis grš§er. Die CDC hat geschŠtzt, dass die Gesamtdosis-bezogene Inzidenz der paralytischen Erkrankung 1 Fall pro 520.000 ersten Dosen ist, im Vergleich zu 1 Fall pro 12,3 Millionen nachfolgende Dosen (Nkowane et al., 1987). Es ist klar, dass OPV auch bei Kontakten zu einer Impfstoff-Infektion fŸhren kann. Es gibt keine Daten, mit denen eine Inzidenz berechnet werden kann, aber auf der Grundlage von Daten Ÿber die Wildtyp-Poliovirus-Infektion wird erwartet, dass die Inzidenz von Impfstoff-bezogenen nichtparalytischen Erkrankungen etwas grš§er als die Inzidenz von paralytischen Erkrankungen ist.


3.6 Risiko-modifizierende Faktoren

Der Immunzustand eines ImpfstoffempfŠngers oder eines Kontakts eines ImpfstoffempfŠngers verŠndert das Risiko der Polio als Nebenwirkung, die mit der OPV-Impfung einhergeht. Unter den OPV-EmpfŠngern werden oft verschiedene Arten von ImmunschwŠche diagnostiziert, wenn ein Patient nach der Immunisierung mit OPV Polio entwickelt hat. Diese FŠlle sind in Tabelle 7-3 beschrieben. Nicht-immune Kontakte haben ein erhšhtes Risiko fŸr die Entwicklung von Polio, nachdem sie einer mit OPV immunisierten Person ausgesetzt waren. Diese FŠlle sind in Tabelle 7-4 beschrieben. 


Die meisten Fallberichte beschreiben nichtimmunisierte Kontakte, die sich Polio zugezogen haben, aber zwei Fallberichte beschreiben immunschwache Kontakte, die sich Polio zugezogen haben. Sowohl bei den ImpfstoffempfŠngern als auch bei ihren Kontakten kšnnen Fallberichte reprŠsentativ sein fŸr die mit der Impfung einhergehenden FŠlle von Polio bei immungeschwŠchten Personen. Die CDC berichtet Ÿber FŠlle von Polio unter immungeschwŠchten Menschen, ohne den Fall als Kontakte oder EmpfŠnger zu kategorisieren (Centers for Disease Control, 1984, 1986). Nicht-immunisierte Geschwister und Spielkameraden der EmpfŠnger sind weithin gefŠhrdet, sich Polio zuzuziehen und kšnnen eine besondere Risikogruppe darstellen. Mit dem zunehmend jŸngeren Alter des Einstiegs in die Tagespflege gibt es eine wachsende Gruppe von nicht-immunisierten SŠuglingen, die Kindern, die vor kurzem mit OPV immunisiert wurden, ausgesetzt sein kšnnen. Eine †berprŸfung durch den Ausschuss enthŸllte Fallberichte von zwei SŠuglingen im Alter von 20 Tagen und 4 Monaten (Bergeisen et al., 1986, Wilson und Robinson, 1974), die nicht immunisiert waren und die sich Polio durch dem Kontakt mit einem Pfleger und anderen SŠuglingen zuzogen.



TABELLE 7-3 FŠlle von Polio unter immungeschwŠchten EmpfŠngern.


TABELLE 7-4 FŠlle von Polio unter nicht-immunen Kontakten von Polio-EmpfŠngern.


4 Transversale Myelitis (Muskelinfektion)  

4.1 Klinische Beschreibung 

Transversale Myelitis ist durch den akuten Beginn von Anzeichen von RŸckenmarkserkrankung gekennzeichnet, die in der Regel die absteigenden motorischen Trakte und die aufsteigenden sensorischen Fasern betreffen, was auf eine LŠsion (Verletzung) auf einer Ebene des RŸckenmarks hindeutet. Die jŠhrliche Inzidenz (Das jŠhrliche Auftreten) der transversalen Myelitis in Rochester, Minnesota, von 1970 bis 1981 betrug 0,83 pro 100.000 Menschen (Beghi et al., 1982). Kapitel 3 enthŠlt eine ausfŸhrlichere Diskussion der transversalen Myelitis.


4.2 Geschichte der vermuteten Assoziation 

Es gibt keine besondere Geschichte einer Assoziation zwischen transversaler Myelitis und Polio-Impfstoffen.


4.3 Nachweis von Assoziation 

4.3.1 Biologische PlausibilitŠt 

Kapitel 3 enthŠlt eine Diskussion Ÿber die biologische PlausibilitŠt fŸr eine kausale Beziehung zwischen demyelinisierenden Stšrungen und Impfstoffen im Allgemeinen.


4.3.2 Case Reports, Case Series und nicht-kontrollierte Observationsstudien

Tabelle 7-5 fasst die drei FŠlle von transversaler Myelitis zusammen, die in der Literatur nach der Impfung mit OPV nachgewiesen wurden. 


Bei SŠuglingen traten zwei FŠlle auf. 

(1) Ein siebenmonatiges MŠdchen entwickelte Symptome 6 Tage nach dem Erhalt von OPV, Diphtherie und Tetanustoxoiden (DT) (Whittle und Roberton, 1977). 

(2) Ein 20-monatiges MŠdchen entwickelte Symptome 1 Monat nach Erhalt von OPV, Diphtherie, Tetanustoxoide und Pertussis-Impfstoff (DPT). Bei ihr wurde HypogammaglobulinŠmie gefunden (Douglas und Anolik, 1981). 

(3) Der dritte Fall trat bei einer 24-jŠhrigen Frau auf, die gleichzeitig mit OPV, Typhus und Cholera-Impfstoffen geimpft wurde (D'Costa et al., 1990). Die Frau hatte zum Zeitpunkt der Impfung Fieber und hatte eine Infektion der oberen Atemwege und Pharyngitis in den 5 Wochen vor der Impfung. 


Der Ausschuss kennt einen Fall von transversaler Myelitis bei einem Kind mit schwerem kombiniertem ImmunschwŠche-Syndrom (Richard B. Johnston, Yale University, New Haven, persšnliche Kommunikation, 1993). Das Impfstamm-Poliovirus wurde aus dem Myokard isoliert. 


Die VAERS haben zwei FŠlle der transversalen Myelitis (eingereicht zwischen November 1990 und Juli 1992), die bei Patienten nach einer Kombination von DPT, OPV und Haemophilus influenzae Typ b (Hib) Impfstoff und einer Kombination von DPT, OPV, Masern-Mumps- Ršteln-Impfstoff (MMR) und Hib-Impfstoff. Aber die zeitlichen und klinischen Details sind nicht ausreichend fŸr eine korrekte Bewertung. 


Ein weiterer VAERS-Bericht Ÿber die transversale Myelitis war ein Duplikat des im Jahr 1990 veršffentlichten Fallberichtes, der oben diskutiert wurde (die 24-jŠhrige Frau). 


DarŸber hinaus hšrte das Komitee auf einer šffentlichen Sitzung im Januar 1993 von einem 4-Monate alten MŠdchen, das transversale Myelitis entwickelte, diagnostiziert von einem Neurologen, ein paar Tage nach ihren zweiten DPT und OPV Immunisierungen. Die das MŠdchen behandelnden €rzte nahmen an, dass ein Zusammenhang mit ihren Impfungen besteht (siehe Anhang B).


Berichte, die transversale Myelitis mit Polio-Impfstoff assoziieren. 


Tabelle 7-5: Reports Associating Transverse Myelitis with Polio Vaccine.


4.3.3 Kontrollierte Beobachtungsstudien 

Keine. 


4.3.4 Kontrollierte klinische Studien 

Keine.


4.4 KausalitŠtsargument 

Es gibt biologische PlausibilitŠt, dass virale Impfstoffe Demyelinisierungsstšrungen verursachen kšnnen. Vaccine-strain Poliovirus kann in das zentrale Nervensystem eindringen und wurde mit einer peripheren Nerven-Demyelinisierungsstšrung, Guillain-BarrŽ-Syndrom (siehe nŠchster Abschnitt) assoziiert. Die drei FŠlle von transversaler Myelitis nach dem Erhalt von OPV, die in der Literatur berichtet werden, die beiden FŠlle, die in VAERS berichtet werden, und der Fall, die durch den Ausschuss in einer persšnlichen Kommunikation identifiziert wurden, sind unzureichend, um eine Assoziation zwischen OPV und transversale Myelitis anzuzeigen, die Ÿber einen reinen Zufall hinausgehen. Mindestens fŸnf der FŠlle traten nach mehreren Immunisierungen auf, was eine Beurteilung eines kausalen Zusammenhangs zwischen OPV und transversaler Myelitis erschwert. Es wurden keine FŠlle von transversaler Myelitis nach dem Erhalt von IPV gemeldet.


4.5 Schlussfolgerung 

Der Tatbestand ist unzureichend, um eine Kausalbeziehung zwischen OPV und transversaler Myelitis zu akzeptieren oder abzulehnen. Es gibt keine Beweise fŸr eine kausale Beziehung zwischen Guillain-BarrŽ-Syndrom IPV und transversale Myelitis.


5 Guillain-BarrŽ Syndrom
5.1 Klinische Beschreibung 

Guillain-BarrŽ-Syndrom (GBS) zeichnet sich durch den schnellen Beginn von schlaffer motorischen SchwŠche mit Depression von Sehnenreflexen und entzŸndlicher Demyelinisierung von peripheren Nerven aus. Die jŠhrliche Inzidenz von GBS scheint etwa 1 pro 100.000 fŸr Erwachsene zu sein. Die Daten sind nicht endgŸltig, aber die jŠhrliche Inzidenz von GBS bei Kindern unter 5 Jahren scheint ungefŠhr gleich zu sein. Die jŠhrliche Inzidenz von GBS bei Kindern Ÿber 5 Jahre und Jugendliche scheint niedriger zu sein. Kapitel 3 enthŠlt eine ausfŸhrliche Diskussion Ÿber GBS. 


5.2 Geschichte der vermuteten Assoziation 

Eine Beziehung zwischen abgeschwŠchten Virusimpfstoffen und demyelinisierender Erkrankung wurde seit vielen Jahren untersucht, wie in Kapitel 3 beschrieben. Besonderes Interesse an der Beziehung zwischen GBS und Polio-Impfstoff wurde durch einen Bericht im Jahr 1976 von 10 FŠllen von GBS bei Patienten, die ( Andersen und Eeg-Olofsson, 1976).


5.3 Nachweis fŸr Assoziation

5.3.1 Biologische PlausibilitŠt 

Kapitel 3 enthŠlt eine ausfŸhrliche Eršrterung der Argumente, dass Impfstoffe eine Demyelinisierung verursachen kšnnen, einschlie§lich GBS. Es gibt keine zusŠtzlichen Daten, die die biologische PlausibilitŠt einer spezifischen Beziehung zwischen Polio-Impfstoffen und GBS zeigen.


5.3.2 Fallberichte, Fallserien und unkontrollierte Beobachtungsstudien (Observationsstudien) 

Grose und Spigland (1976) beschreiben ein 10 Monate altes MŠdchen, das GBS 4 bis 7 Tage nach dem Erhalt von Masern-Impfstoff, DPT und OPV entwickelt hat. Poliovirus Typ 1 wurde aus einem Rachenabstrich isoliert. Die Autoren schrieben die Krankheit dem Masernimpfstoff zu.


Leneman (1966) prŸfte die Literatur vor 1966 und beschrieb 1100 Fallberichte von GBS, die zwischen 1949 und 1966 veršffentlicht wurden. In fŸnf FŠllen wurde die Impfung mit IPV erwŠhnt, obwohl das Zeitintervall zwischen der Impfung und dem Beginn der GBS nicht beschrieben wurde. €nderungen der diagnostischen Verfahren seit 1949 kšnnten auch einige der in dieser Zusammenfassung enthaltenen FŠlle disqualifizieren. Diese Secondhand-Zusammenfassung der Fallberichte liefert keine ausreichenden Informationen, um festzustellen, ob IPV mit GBS verknŸpft ist.


In einer Studie in Schweden, die ausschlie§lich IPV nutzte, diskutierten Andersen und Eeg-Olofsson (1976) 10 FŠlle von GBS, die 1971 bei Personen unter 60 Jahren auftraten. In neun der Einzelpersonen trat der Beginn der GBS mehr als 1 Jahr nach einer Impfung mit IPV auf. Die Autoren folgerten, dass es keine Assoziation zwischen IPV und GBS gab.


Daten aus dem MSAEFI nannten 14 FŠlle von GBS nach OPV-Gabe von 1979 bis 1990. In den meisten FŠllen wurde OPV in Kombination mit DPT oder MMR oder beidem gegeben. VAERS hat zwei FŠlle von GBS (eingereicht zwischen November 1990 und Juli 1992) nach der Verabreichung von OPV in Kombination mit DPT und entweder MMR oder Hib-Impfstoff.


5.3.3 Kontrollierte Beobachtungsstudien 

Zwei kontrollierte Studien untersuchten die Assoziation zwischen GBS und Polio-Impfstoff (Tabelle 7-6). 


TABELLE 7-6 Berichte, die Guillain-BarrŽ-Syndrom mit Polio-Impfstoffen assoziieren.


Die erste Studie fand in einer sŸdlichen Provinz Finnlands (Uusimaa) statt, wo die fortlaufende †berwachung von GBS von 1981 bis 1986 eine Zunahme der Inzidenz von GBS nach einem landesweiten Programm zur Immunisierung von Kindern und Erwachsenen gegen Polio aufdeckte (Kinnunen et al., 1989. ). Damals nutzte Finnland in der Regel IPV, aber ein Ausbruch von 10 FŠllen von Poliomyelitis zwischen August 1984 und Januar 1985 fŸhrte zu der Entscheidung, eine Massenimpfung mit OPV durchzufŸhren. 54 % der finnischen Bevšlkerung wurden mit OPV wŠhrend eines 5-wšchigen Zeitraums zwischen dem 10. Februar und 15. MŠrz 1985 geimpft. WŠhrend und kurz nach der Impfkampagne erhelten KrankenhŠuser in der sŸdlichen Provinz Uusimaa (Bevšlkerung etwa 1,17 Millionen) eine unerwartet hohe Anzahl von Patienten mit GBS. Das erste und zweite Quartal 1985 zeigten eine statistisch signifikant hšhere Anzahl von FŠllen von GBS, als in den anderen Quartalen der Beobachtungsperiode gefunden wurden. Im Laufe des 6-Jahres-Zeitraums von 1981 bis 1986 (einschlie§lich des Zeitraums der OPV-Immunisierung) war die durchschnittliche Anzahl der FŠlle von GBS pro Quartal 3, und Kinnunen schŠtzte eine grobe jŠhrliche Inzidenz von 1 Fall pro 100.000 Einwohner. Dies ist deutlich hšher als der Mittelwert fŸr den Zeitraum von 6 Jahren. 10 FŠlle traten im ersten Quartal auf und 6 FŠlle traten im zweiten Quartal 1985 auf in Zeiten, die der Immunisierungskampagne entsprechen. Zehn Patienten wurden mit GBS innerhalb von 10 Wochen nach der Impfung mit OPV diagnostiziert, wobei die mittlere Zeit des Beginns bei 31 Tagen nach der Impfung liegt. Sechs der FŠlle traten innerhalb von 6 Wochen nach der Impfung auf. Alle Patienten mit vermutetem GBS wurden separat von zwei Neurologen ausgewertet, und in jedem Fall wurde ein Konsens Ÿber die Diagnose erreicht. Das Alter der Patienten reichte von 15 bis 73 Jahren.


Die Studie in Finnland nutzte zwei einzigartige PhŠnomene: (1) eine fortlaufende †berwachung von GBS, die FŠlle in der Bevšlkerung Ÿber einen Zeitraum von 6 Jahren identifizierte und (2) ein nationales Programm zur Immunisierung von Erwachsenen in einem Zeitraum von 5 Wochen. Die Daten zeigten eine Zunahme der Anzahl der FŠlle von GBS, die zeitlich mit dem Immunisierungsprogramm assoziiert waren, und die Zunahme war statistisch signifikant. Die Diagnose von GBS wurde getroffen auf Grund der Verwendung von konsistenten Kriterien wŠhrend des Beobachtungszeitraums wegen der prospektiven Studie Ÿber GBS, die bereits vorhanden war, und zwar gut bevor die Polio-Epidemie und Immunisierung gegen Polio geschahen.


Die Studie in Finnland zeigt, dass OPV mit GBS assoziiert werden kann und stellt die Frage auf, warum es keine anderen Berichte von GBS - OPV Verbindungen gibt. Eine ErklŠrung kann sein, dass die Seltenheit von GBS, die Ÿbliche Vorherrschaft von GBS bei Erwachsenen und die Seltenheit der Impfung mit OPV bei Erwachsenen keine anerkannten FŠlle von OPV-assoziierten GBS produziert haben. Kinnunen et al. (1989) schŠtzte eine grobe jŠhrliche Inzidenz von 1 Fall GBS pro 100.000 Bevšlkerung. Die 10 FŠlle, die mit Impfstoff assoziiert wurden, traten bei Patienten im Alter von 15 bis 73 Jahren auf. 6 der Patienten waren in ihren 50ern und 2 waren in ihren 30s. Wenn GBS hauptsŠchlich bei Erwachsenen auftritt und relativ wenige Erwachsene OPV erhalten, ist die Wahrscheinlichkeit gering, einen Fall von OPV-assoziiertem GBS ohne †berwachungssystem zu entdecken.


Zur gleichen Zeit, als Kinnunen et al. (1989) die Ergebnisse ihrer Studie veršffentlichten, publizierte Uhari et al. (1989) einen Brief, der einen Cluster von GBS-FŠllen bei Kindern in Finnland beschreibt. Sie identifizierten 27 FŠlle von GBS bei Kindern im Alter von 0,4 bis 14,3 Jahren Ÿber den Zeitraum von 7 Jahren von 1980 bis 1986 mit einer durchschnittlichen Inzidenz von 3,9 FŠllen pro Jahr. Sie bemerkten auch einen Hšchststand von 10 FŠllen im Jahr 1985, der sich von der Anzahl der FŠlle unterscheidet, die in anderen Jahren festgestellt wurden, und der Unterschied war statistisch signifikant (P = 0,0042). Im Gegensatz zu Kinnunen et al. (1989) bestŠtigten Uhari und Kollegen nicht, dass die Kinder mit GBS innerhalb von 6 Wochen vor dem Beginn der GBS tatsŠchlich OPV erhalten hatten. Sie demonstrierten eine škologische und zeitliche Assoziation zwischen der OPV-Kampagne und dem Cluster von GBS-FŠllen.


5.3.4 Kontrollierte klinische Versuche

Keine


5.4 KausalitŠtsargument 

Andere Viren und Impfstoffe wurden mit GBS assoziiert (siehe Kapitel 3), und es ist biologisch plausibel, dass OPV auch mit GBS assoziiert sein kann. Von den beiden kontrollierten Studien, die die Beziehung zwischen OPV und GBS untersuchen, zeigte eine Studie den Nachweis, dass es bei Erwachsenen eine Wirkung geben kann, und die zweite Studie schlug vor, dass es bei Kindern eine Wirkung geben kann (Tabelle 7-6). Das Fehlen anderer Berichte steht im Einklang mit der geringen Inzidenz von GBS (grob geschŠtzt handelt es sich um eine jŠhrliche Inzidenzrate von 1 Fall pro 100.000 Menschen). Die Beobachtung einer erhšhten Inzidenz von GBS in Finnland, die zeitlich mit einer Massenimpfung mit OPV verbunden war, stellte eine besondere Gelegenheit dar, die Assoziation zwischen GBS und OPV zu studieren. Die Konsistenz der diagnostischen Kriterien und statistisch signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von GBS deuten darauf hin, dass die Zunahme nicht auf Zufallsvariation oder voreingenommene Fallberichterstattung zurŸckzufŸhren war.


Der Ausschuss schŠtzte relative Risiken und Risikounterschiede fŸr GBS nach OPV auf der Grundlage der Studien von Kinnunen et al. (1989) und Uhari et al. (1989). Die erwartete Anzahl von FŠllen wurde berechnet, indem man aus den Hintergrund-Inzidenzdaten die Zeitspanne eliminiert hat, in der OPV gegeben wurde (die die Autoren in ihren Berechnungen nicht gemacht haben). Dies fŸhrte zu relativen Risiko- (RR) SchŠtzungen von 3,8 fŸr die Studie von Kinnunen et al. (1989) und 3.6 fŸr die Studie von Uhari et al. (1989). Die Risikodifferenz ... (berechnet als [RR - 1] x Hintergrundinzidenz) ... fŸr GBS bei Erwachsenen auf der Grundlage der relativen Risiko- und Hintergrundinzidenz, die von Kinnunen et al. Ist 2,5 pro 100.000 pro Jahr. Da OPV-induzierte GBS innerhalb von 6 Wochen nach der Impfung auftritt, ist das 6-Wochen-†berschussrisiko 0,3 pro 100.000. Durch die Verwendung der Hintergrundraten und relativen Risiken von Uhari et al. betrŠgt die Risikodifferenz fŸr GBS innerhalb von 6 Wochen nach OPV bei Kindern unter 15 Jahren etwa 0,1 pro 100.000.


DemgegenŸber deuten die von Winner und Evans (1990) und Hankey (1987) bereitgestellten Daten jedoch darauf hin, dass die Inzidenzrate fŸr Kinder mit der Altersstufe variiert. Basierend auf den letzteren Daten kšnnte die Risikodifferenz bei kleinen Kindern signifikant grš§er sein als die, die auf der von Uhari et al beschriebenen Hintergrund-Inzidenz basiert, und sie kšnnte sich der bei Erwachsenen nŠhern. Relativ wenige Erwachsene in den Vereinigten Staaten erhalten OPV. So wŠre der Anteil der GBS-FŠlle bei Erwachsenen, die auf OPV zurŸckzufŸhren sind, klein.


5.5 Schlussfolgerung 

Die Sachlage begŸnstigt die Annahme eines Kausalzusammenhangs zwischen OPV und GBS. Das relative Risiko auf der Grundlage von Studien in Finnland ist in der Grš§enordnung von 3,5 fŸr Erwachsene, und die Risikodifferenz betrŠgt etwa 2,5 pro 100.000 Menschen. SchŠtzungen der Hintergrund-Inzidenzraten fŸr GBS bei Kindern variieren. Es ist nicht klar, was das relative Risiko und die Risikodifferenz fŸr Kinder in den Vereinigten Staaten ist (siehe Kapitel 3). Die Sachlage ist unzureichend, um eine Kausalbeziehung zwischen IPV und GBS zu akzeptieren oder abzulehnen.


5.6 Risiko-modifizierende Faktoren 

GBS, als separater diskreter Angriff, tritt bei einem kleinen Prozentsatz der zuvor betroffenen, vielleicht 2 bis 3 Prozent, erneut auf ("Rezidiv"), und von einigen Personen ist bekannt, dass sie drei oder vier separate Episoden hatten. Anders als der Patient, der von Pollard und Selby (1978) beschrieben wurde, der drei Angriffe erlebt hat, sind innerhalb von 10-21 Tagen nach Erhalt des Tetanustoxoids FŠlle von Rezidiven nach der Impfung nicht dokumentiert. Dennoch, wenn GBS innerhalb von 5 Tagen bis 6 Wochen nach einer Impfung auftritt, kšnnen nachfolgende Impfungen mit OPV oder verschiedenen Immunogenen mit einem grš§eren Risiko von GBS verbunden sein, als wenn die Person nie GBS gehabt hŠtte. Eine Vorgeschichte von GBS ohne Bezug auf eine Impfung ist ein noch unsicherer Risikofaktor.


6 Anaphylaxie und Thrombozytopenie 

6.1 Klinische Beschreibung 

Anaphylaxie ist eine plštzliche, potenziell lebensbedrohliche systemische Erkrankung, die durch hochreaktive MolekŸle aus Mastzellen und Basophilen vermittelt wird. Die klinischen Manifestationen der Anaphylaxie umfassen BlŠsse und dann diffuses Erythem, Urtikaria und Juckreiz, subkutane …deme, …deme und Krampf des Kehlkopfes, Keuchen, Tachykardie, Hypotonie und hypovolŠmischer Schock, die in der Regel innerhalb von Minuten nach der intramuskulŠren oder subkutanen Antigen-Exposition auftreten. Im Kapitel 4 findet sich eine ausfŸhrlichere Diskussion der Anaphylaxie.


Thrombozytopenie ist eine Abnahme der Zahl der Thrombozyten, die an der Blutgerinnung beteiligt sind. Thrombozytopenie kann aus dem Scheitern der Thrombozytenproduktion, einer verkŸrzten Thrombozytenlebensdauer oder einer abnormen Verteilung der BlutplŠttchen im Kšrper resultieren. In den meisten FŠllen ist die Thrombozytopenie bei Kindern mild und vorŸbergehend, und es wird oft nur zufŠllig entdeckt, wenn ein vollstŠndiges Blutbild hergestellt wird. Schwere Thrombozytopenie mit spontanen Blutungen verbunden, einschlie§lich Blutungen in die Haut, hei§t thrombozytopenische Purpura. FŸr keine der ZustŠnde wurden bevšlkerungsbasierte Inzidenzraten identifiziert. Der Ausschuss wurde gebeten, die Daten Ÿber eine mšgliche Kausalbeziehung zwischen IPV allein und Anaphylaxie und Thrombozytopenie zu bewerten.


6.2 Nachweis fŸr Assoziation 

Es gibt keine veršffentlichten Berichte Ÿber Anaphylaxie oder thrombozytopenische Purpura, die mit IPV assoziiert ist. 


6.3 Schlussfolgerung 

Es gibt keine Beweise fŸr einen ursŠchlichen Zusammenhang zwischen IPV und Anaphylaxie. Es gibt keine Beweise fŸr einen ursŠchlichen Zusammenhang zwischen IPV und Thrombozytopenie.


7 Tod 

Eine ausfŸhrliche Eršrterung der Beweislage von Tod nach Immunisierung findet sich im Kapitel 10. Nur das KausalitŠtsargument und die Schlussfolgerung folgen hier.


7.1 KausalitŠtsargument 


7.2 Schlussfolgerung 

Die Evidenz stellt einen ursŠchlichen Zusammenhang zwischen OPV und Tod aus einer Impfstoff-Stamm-Poliovirus-Infektion dar, einschlie§lich einer Infektion, die zu einer paralytischen Poliomyelitis fŸhrt. Die Schlussfolgerung basiert auf Fallberichten und nicht auf kontrollierten Studien. Es kann kein relatives Risiko berechnet werden. Allerdings scheint das Risiko des Todes durch OPV-bezogenen Polio-Infektionen au§erordentlich niedrig zu sein. 


Die Beweislage begŸnstigt die Annahme eines Kausalzusammenhangs zwischen OPV und Tod durch GBS. Es gibt keinen direkten Beweis dafŸr. Die Schlussfolgerung beruht auf dem Potenzial von GBS, tšdlich zu sein. Das Risiko scheint au§erordentlich niedrig zu sein. 


Die Beweise sind unzureichend, um eine kausale Beziehung zwischen Polio-Impfstoffen und SIDS zu akzeptieren oder abzulehnen. Der Beweislage ist unzureichend, um eine Kausalbeziehung zwischen OPV und Tod aus anderen Ursachen als den oben aufgefŸhrten zu akzeptieren oder abzulehnen.


8 Literaturnachweis


Version: 8.5.2017
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Dr. Joachim Gruber